2022.11.09
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文章來源：贏享分子診斷公眾號（ID： daangenescb）
?2022年11月2日，達安基因CYP3A5基因分型檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，注冊證編號：國械注準20223401451。
一次檢測，精準可及
CYP3A5基因分型檢測試劑盒通過檢測人全血基因組DNA中CYP3A5基因c.6986A＞G位點多態(tài)性，可以區(qū)分不同的代謝類型，更精準預測給藥劑量，提高他克莫司臨床療效并減少不良事件的發(fā)生，為他克莫司臨床個體化用藥提供參考依據(jù)。
產(chǎn)品特點
精準
采用ARMS-PCR法，可以實現(xiàn)對未知樣本的高特異性和高準確率檢測
可信
批內(nèi)和批間精密度檢測Ct值的變異系數(shù)（CV）均小于5%
安全
UDG酶防污染；內(nèi)標監(jiān)控，減少假陰性結果
廣泛
最低檢出量為0.5 ng/µL人基因組DNA，最高可耐受150 ng/µL人基因組DNA產(chǎn)品在5家臨床機構完成1243例樣本的臨床試驗，與金標準“Sanger 測序”相比：野生型檢測符合率為100%、雜合突變型檢測符合率為 100%、純合突變型檢測符合率為100%，總檢測符合率為100%。本試劑盒和對比方法的 kappa系數(shù)為 1.000，一致性較高。
器官移植后的免疫抑制劑——他克莫司
器官移植是迄今治療終末期器官功能衰竭最理想的手段，免疫抑制劑的應用是提高移植物和受者長期存活率的重要保障，大部分移植患者需要長期甚至終身服用免疫抑制劑。
他克莫司（Tacrolimus），又稱為FK506，作為器官移植術后抗排斥反應的一線用藥，表現(xiàn)出較好的治療效果，被廣泛應用于腎移植、肝移植、心臟移植等各種器官移植術后的抗排斥治療，也用于自身免疫性疾病、腎臟病和血液系統(tǒng)疾病。但由于其治療窗口窄，藥代動力學、生物利用度、敏感度及耐受性的個體差異大，給予同樣劑量的他克莫司會出現(xiàn)不同的血藥濃度，從而導致肝腎功能損害、惡心、嘔吐及高血糖等不良反應。
為什么建議他克莫司用藥前檢測CYP3A5基因？
他克莫司在體內(nèi)主要通過肝進行代謝，其血藥濃度與細胞色素P450（CYP）3A酶系的活性高度相關。多數(shù)研究表明，CYP3A5的基因多態(tài)性與和他克莫司的代謝存在較強相關性。CYP3A5編碼基因存在多個單核苷酸多態(tài)性位點(SNPs)，其中最常見的突變是第3內(nèi)含子內(nèi)22893位存在6986 A＞G的突變( rs776746) ，該位點的突變使得mRNA剪切位點發(fā)生改變，導致CYP3A5蛋白表達受阻，酶活性發(fā)生變化從而影響代謝速率。根據(jù) CYP3A5*3的表型不同，可將人群分為快代謝型(*1/*1) 、中代謝型(*1/*3) 及慢代謝型(*3/*3) 。CYP3A5*1/*1和*1/*3型的患者擬獲得相似的血藥濃度需要比 CYP3A5*3/*3型患者服用更高劑量的他克莫司。
由于CYP3A5的基因多態(tài)性對他克莫司的血藥濃度具有顯著影響，國內(nèi)外均發(fā)布了基于藥物基因組學的他克莫司用藥指南。各國指南中基于CYP3A5基因型推薦的他克莫司起始劑量見下表。
基于CYP3A5基因型指導他克莫司用藥
在臨床上給患者用藥時，應根據(jù)患者的病情和身體狀態(tài)，以及相關的基因型，來合理地確定他克莫司的起始劑量，并結合治療藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)制定個體化給藥方案，以達到安全有效的用藥目的。
他克莫司個體化用藥建議
合理用藥，安全高效
2022年7月27 日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關于進一步加強用藥安全管理提升合理用藥水平的通知》，其中提到：通過血藥濃度監(jiān)測、基因檢測等，識別用藥風險，制定個體化用藥方案，優(yōu)化藥物品種選擇，精準確定用藥劑量。
個體化用藥是精準醫(yī)療的主要內(nèi)容之一，藥物基因組學是臨床個體化用藥、評估嚴重藥物不良反應發(fā)生風險的重要工具。至此，達安基因在藥物基因組學方面已經(jīng)取得多張Ⅲ類醫(yī)療器械注冊證。我們也將持之以恒打造多平臺的個體化用藥基因檢測及藥物濃度監(jiān)測，積極推動臨床個體化用藥領域的發(fā)展。
參考文獻
[1]藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)概要[J].實用器官移植電子雜志,2015,3(05):257-267.
[2]Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing. Clin Pharmacol Ther.
[3]陳晨,張晏潔,賀小露,等.他克莫司個體化用藥指南解讀[J].醫(yī)學研究生學報,2017,30(04):342-347.
[4]田普訓,敖建華,李寧,石炳毅.器官移植免疫抑制劑臨床應用技術規(guī)范(2019版)[J].器官移植,2019,10(03):213-226.
[5]陳文倩,張雷,張弋,孫麗瑩,等.實體器官移植他克莫司個體化治療專家共識[J].實用器官移植電子雜志,2022,10(04):301-308.
?2022年11月2日，達安基因CYP3A5基因分型檢測試劑盒（PCR-熒光探針法）獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，注冊證編號：國械注準20223401451。
一次檢測，精準可及
CYP3A5基因分型檢測試劑盒通過檢測人全血基因組DNA中CYP3A5基因c.6986A＞G位點多態(tài)性，可以區(qū)分不同的代謝類型，更精準預測給藥劑量，提高他克莫司臨床療效并減少不良事件的發(fā)生，為他克莫司臨床個體化用藥提供參考依據(jù)。
產(chǎn)品特點
精準
采用ARMS-PCR法，可以實現(xiàn)對未知樣本的高特異性和高準確率檢測
可信
批內(nèi)和批間精密度檢測Ct值的變異系數(shù)（CV）均小于5%
安全
UDG酶防污染；內(nèi)標監(jiān)控，減少假陰性結果
廣泛
最低檢出量為0.5 ng/µL人基因組DNA，最高可耐受150 ng/µL人基因組DNA產(chǎn)品在5家臨床機構完成1243例樣本的臨床試驗，與金標準“Sanger 測序”相比：野生型檢測符合率為100%、雜合突變型檢測符合率為 100%、純合突變型檢測符合率為100%，總檢測符合率為100%。本試劑盒和對比方法的 kappa系數(shù)為 1.000，一致性較高。
器官移植后的免疫抑制劑——他克莫司
器官移植是迄今治療終末期器官功能衰竭最理想的手段，免疫抑制劑的應用是提高移植物和受者長期存活率的重要保障，大部分移植患者需要長期甚至終身服用免疫抑制劑。
他克莫司（Tacrolimus），又稱為FK506，作為器官移植術后抗排斥反應的一線用藥，表現(xiàn)出較好的治療效果，被廣泛應用于腎移植、肝移植、心臟移植等各種器官移植術后的抗排斥治療，也用于自身免疫性疾病、腎臟病和血液系統(tǒng)疾病。但由于其治療窗口窄，藥代動力學、生物利用度、敏感度及耐受性的個體差異大，給予同樣劑量的他克莫司會出現(xiàn)不同的血藥濃度，從而導致肝腎功能損害、惡心、嘔吐及高血糖等不良反應。
為什么建議他克莫司用藥前檢測CYP3A5基因？
他克莫司在體內(nèi)主要通過肝進行代謝，其血藥濃度與細胞色素P450（CYP）3A酶系的活性高度相關。多數(shù)研究表明，CYP3A5的基因多態(tài)性與和他克莫司的代謝存在較強相關性。CYP3A5編碼基因存在多個單核苷酸多態(tài)性位點(SNPs)，其中最常見的突變是第3內(nèi)含子內(nèi)22893位存在6986 A＞G的突變( rs776746) ，該位點的突變使得mRNA剪切位點發(fā)生改變，導致CYP3A5蛋白表達受阻，酶活性發(fā)生變化從而影響代謝速率。根據(jù) CYP3A5*3的表型不同，可將人群分為快代謝型(*1/*1) 、中代謝型(*1/*3) 及慢代謝型(*3/*3) 。CYP3A5*1/*1和*1/*3型的患者擬獲得相似的血藥濃度需要比 CYP3A5*3/*3型患者服用更高劑量的他克莫司。
由于CYP3A5的基因多態(tài)性對他克莫司的血藥濃度具有顯著影響，國內(nèi)外均發(fā)布了基于藥物基因組學的他克莫司用藥指南。各國指南中基于CYP3A5基因型推薦的他克莫司起始劑量見下表。
基于CYP3A5基因型指導他克莫司用藥
在臨床上給患者用藥時，應根據(jù)患者的病情和身體狀態(tài)，以及相關的基因型，來合理地確定他克莫司的起始劑量，并結合治療藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)制定個體化給藥方案，以達到安全有效的用藥目的。
他克莫司個體化用藥建議
合理用藥，安全高效
2022年7月27 日，國家衛(wèi)健委發(fā)布《關于進一步加強用藥安全管理提升合理用藥水平的通知》，其中提到：通過血藥濃度監(jiān)測、基因檢測等，識別用藥風險，制定個體化用藥方案，優(yōu)化藥物品種選擇，精準確定用藥劑量。
個體化用藥是精準醫(yī)療的主要內(nèi)容之一，藥物基因組學是臨床個體化用藥、評估嚴重藥物不良反應發(fā)生風險的重要工具。至此，達安基因在藥物基因組學方面已經(jīng)取得多張Ⅲ類醫(yī)療器械注冊證。我們也將持之以恒打造多平臺的個體化用藥基因檢測及藥物濃度監(jiān)測，積極推動臨床個體化用藥領域的發(fā)展。
參考文獻
[1]藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南(試行)概要[J].實用器官移植電子雜志,2015,3(05):257-267.
[2]Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing. Clin Pharmacol Ther.
[3]陳晨,張晏潔,賀小露,等.他克莫司個體化用藥指南解讀[J].醫(yī)學研究生學報,2017,30(04):342-347.
[4]田普訓,敖建華,李寧,石炳毅.器官移植免疫抑制劑臨床應用技術規(guī)范(2019版)[J].器官移植,2019,10(03):213-226.
[5]陳文倩,張雷,張弋,孫麗瑩,等.實體器官移植他克莫司個體化治療專家共識[J].實用器官移植電子雜志,2022,10(04):301-308.
